美国在第二次世界大战中扮演了极为关键的角色，其从奉行孤立主义到深度介入战争，深刻地影响了战争走向与世界格局。
美国孤立主义由来已久，地理上的隔绝以及心理上对欧洲旧世界的疏离，使其长期倾向于置身事外。大萧条时期，美国更加关注国内经济，对外趋于保守。面对法西斯势力在欧亚的崛起，美国民众起初多持隔岸观火的态度，孤立主义因相关书籍、调查及运动而进一步强化，国会连续通过中立法。然而，随着欧洲局势的恶化，罗斯福总统逐步推动美国走向反法西斯阵营，修改中立法、增加国防经费等举措不断出台。1941年日本偷袭珍珠港，成为美国全面参战的导火索，美国正式卷入第二次世界大战。
在战争过程中，美国在各个战场发挥了重要作用。在太平洋战场，美军与日军展开激烈角逐。珊瑚岛战役、中途岛战役和瓜岛战役逐步扭转局势，掌握战略主动权。麦克阿瑟将军在战争及战后日本民主化改造中扮演了重要角色。在欧洲战场，美英盟军实施“欧洲优先”策略，先在北非取得胜利，后成功进行诺曼底登陆，解放巴黎，最终迫使德国投降。
战争期间，美国国内也发生了深刻变化。战时总动员促使大量美国人奔赴战场，同时战时经济动员使美国生产力大幅提升。罗斯福政府推行的经济政策，如原料管制、物价控制、加大军工生产投入以及制定劳工政策等，不仅满足了战争需求，还让美国经济实现飞跃，彻底摆脱大萧条。社会层面，劳动力结构改变，女性大量进入职场，人口流动频繁，城市规模扩大，同时青少年犯罪率上升，结婚率和出生率提高。少数族裔的经济状况有所改善，但种族矛盾依然存在，如黑人在军队中仍遭受歧视，日裔美国人曾被拘禁。科技领域，战争极大地推动了美国科技发展，“曼哈顿计划”等众多科研成果让美国在战后成为全球科技霸主。
美国的参战对第二次世界大战具有重大意义。若美国未参战，战争极有可能大幅延长，世界人民将付出更为惨重的代价。二战结束后，美国积极推动联合国的成立，试图构建新的国际秩序，其在世界舞台上的地位也由此变得举足轻重，深刻地影响了后续的世界历史进程。